1995 年，Amidon 等人。 密歇根大学等人指出药物的口服吸收主要受药物在胃肠道中的溶解度或溶出速率和跨膜穿透能力的影响，并提出了生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）第一次。 根据药物的体外溶解度和肠道渗透性将药物分为4类的概念，用于区分不同性质药物的口服吸收特点。
在BCS分级系统中，高溶解度是指在37℃、pH 1-7.5时，最大剂量的药物可以完全溶解在体积≤250mL的水性缓冲介质中，反之亦然； 低溶解度；
高渗透性是指90%以上的药物在胃肠道内稳定存在时被吸收，否则为低渗透性。
BCS分类体系对现代药学和生物制药的发展起到了重要的指导作用。 其中，BCS II类药物表现出低溶解度/高渗透性。
在通过组合化学和高通量筛选获得的大量候选药物中，40%以上的化合物溶解度较低。 增加这些药物的溶解度是提高其成药性的重要手段。
由于在实际测量中不易完全排除药物解离和溶剂的影响，通常药物溶解度的测量值为平衡溶解度或表观溶解度。
常用的增加药物表观溶解度的方法有：生成可溶性盐； 改变晶型/形成溶剂化物和共晶； 增溶表面活性剂； 减小粒径； 使用潜溶剂/共溶剂； 制备固体分散体； 形成包合物； 设计纳米药物输送系统等。
这些方法虽然能显着增加药物的溶解度，但对药物口服吸收的改善非常有限。 一个可能的原因是在增加药物表观溶解度的同时忽略了药物渗透性的变化（增加、不变或减少）。
药物溶解度与渗透性的关系可通过分析药物跨膜渗透系数的公式得到，其公式如下：
其中，D为药物跨膜扩散系数，K为药物在胃肠壁膜/胃肠水环境中的分配系数，h为跨膜厚度。 该公式描述了单位时间内药物渗入肠壁的深度。
因此，药物溶解度和渗透性是唯一相关的，因为药物渗透性与膜/水分配系数有关，而膜/水分配系数又受溶解度的影响。
然而，长期以来，药学界对溶解度和渗透性这两个密切相关的药物性质保持着相对独立的研究。
近年来的研究表明，由于制剂增加了BCS II类药物的表观溶解度，很可能导致渗透性降低，而此类独立研究可能不利于提高药物的口服吸收。
因此，本文对近年来溶解度与渗透率关系的研究进行综述。 对固体分散体进行分析，试图阐明 BCS II 类药物溶解度增加与药物渗透性之间的关系，并评论不同新技术的使用和转运蛋白在上述策略中的影响。
为了引起国内研究人员的重视，在处方设计中必须同时考虑药物溶解性和渗透性的重要性，从而为提高口服药物吸收的处方设计和辅料筛选提供依据。
1、环糊精包合物对渗透性的影响
环糊精是一种具有亲水表面和疏水空腔的环状低聚糖。 它具有很高的水溶性。 空腔可以与疏水性溶质结合形成包合物，从而增加溶质的表观溶解度。
通常，药物在胃肠道内的溶解是口服吸收的先决条件，有些环糊精能与亲脂性药物形成水溶性包合物，从而增加药物的表观溶解度。
然而，研究表明，虽然环糊精提高了药物的溶解度，但往往伴随着药物渗透性的降低。
贝格等。 发现磺丁基-β-环糊精（SEB7-β-CD，captisol）是2-羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）的10倍。
原因是除了疏水作用外，Captisol对胺碘酮的增溶还具有静电作用。 Captisol 在生理条件下带负电，而 amisulfone 在整个消化道的 pH 值下带正电。
但人工PAMPA膜通透性实验和大鼠肠灌注实验表明，随着两种环糊精浓度和药物表观溶解度的增加，胺碘酮的表观通透性降低，Captisol降低胺碘酮的通透性。 性效应比HP-β-CD更显着。
此外，Fine-Shamir 等人。 提出在设计环糊精包合物制剂时，环糊精的浓度不应超过能增加药物溶解度的最大用量，否则过量的环糊精会导致BCS II类药物达那唑的渗透。 降低，从而影响药物的口服吸收。
环糊精与药物相互作用形成结合的包合物，其在脱包合物和包合物之间具有微观动态平衡。 运营商等。 认为环糊精形成的包合物不能穿透肠壁，只能通过游离态。 溶解的药物口服给药。
当环糊精的浓度增加到一定程度，包合物的结合常数高时，脱包和包合的动态平衡向包合物结合态的方向进行，导致动态平衡中的脱包。 非结合状态下游离溶解药物的浓度降低，从而间接降低了药物在胃肠道的渗透吸收。
由此可见，药物的溶解性和渗透性相互关联，共同影响环糊精中药物的口服吸收。
米勒等。 建立了药物在环糊精包合物中溶解度-渗透率相关性的数学模型，试图阐明环糊精对药物通过肠道静态层（unstirred water layer，UWL）的渗透系数（Paq）和肠膜渗透系数（Pm） ），并用于预测有效渗透系数（Peff）与环糊精浓度（cyclodextrin concentration，CCD）之间的相关性。
该模型提出亲脂性药物进入血液循环的肠道吸收需要通过 UWL 和肠上皮细胞膜的顺序渗透，其中 UWL 的厚度随着 CCD 的增加而迅速减小，而 Paq 显着增加。 Miller等人推导出的公式：
从公式可以看出，Paq的增加会降低对Peff的影响，所以当CCD高于一定浓度时，UWL被环糊精有效消除。
Paq是亲脂性药物吸收的限速步骤。 当环糊精的浓度达到一定程度时，可以消除UWL的影响，使Paq成为无关紧要的参数，因为只有减压时处于游离状态的溶解药物才计入渗透性判断，此时游离的Peff药物≈Pm，Peff的变化取决于药物穿过肠上皮细胞膜的效率。
如上所述，较高浓度环糊精的加入会导致游离态药物溶解浓度降低，从而降低Pm，最终导致药物Peff降低。
二、表面活性剂增溶作用对药物渗透性的影响
表面活性剂具有亲水性、亲油性和两亲性，当浓度超过临界胶束浓度时，难溶性药物被包裹在表面活性剂胶束的亲脂屏障内，可提高药物的表观溶解度，广泛应用于亲脂性药物的口服给药系统。
最近的研究发现，虽然表面活性剂增加了难溶性药物的表观溶解度，但BCS II药物的渗透性与环糊精相似，也呈下降趋势。
Miller 等人通过改变表面活性剂月桂基磺酸钠 (SLS) 和牛磺胆酸钠 (STC) 的浓度来预测总 Peff 值，研究了胶束增溶对孕酮 Pm 和 Paq 的影响。
在大鼠空肠灌注实验中，游离孕酮表现出高渗透性，孕酮在临界胶束浓度以上溶解于SLS和STC后，随着表面活性剂浓度的增加，孕酮的Peff显着降低。 建议在表面活性剂达到临界胶束浓度后，以降低渗透性为代价增加药物的表观溶解度。
类似于增加溶解度的环糊精，表面活性剂形成胶束以溶解亲脂性药物。 胶束内部的结合态和非结合态之间存在微观载药动力学平衡。 当表面活性剂浓度增加时，系统中游离药物溶解状态的药物浓度相对降低，胶束难以通过胃肠道。 此时胃肠道的通透性主要取决于游离状态下溶解的药物浓度，导致药物通透性降低。
因此，也就不难理解为什么表面活性剂对BCS II类药物的溶解性和渗透性有显着影响。
表面活性剂对其他类型药物（如BCS III和BCS IV药物）口服吸收的改善可能与破坏生物膜完整性、增加细胞旁路转运等因素有关。
最近，Beig 等人发现，在维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯（vitamin E-TPGS，TPGS）增溶的依托泊苷中，随着 TPGS 浓度的增加，平行人工渗透膜（PAMPA）中依托泊苷的渗透性显着增加。 降低，而大鼠肠灌注渗透率增加，这可能是由于TPGS可以抑制体内p-糖蛋白（P-gp）的表达，减少药物外排，从而普遍提高药物渗透性。
因此，为使口服吸收最大化，除考虑表面活性剂胶束对药物溶解性和渗透性的影响外，还应注意体内其他复杂因素的影响，以体内实验结果为准.
3.潜溶剂对溶解度和渗透性的影响
游离状态的溶解药物在肠膜两侧的浓度梯度是药物跨膜渗透的驱动力。 上面提到的两种增加药物溶解度的方法——环糊精和表面活性剂，增加药物的表观溶解度会导致系统中未结合溶解的药物浓度降低，从而降低药物渗透性，而这种现象在BCS中似乎普遍存在II类药物。
当载体与药物之间没有关系以其他增加药物溶解度的方式形成键合状态，溶解的药物仅以单分子（离子）状态分散在溶剂中时溶解度公式，BCS II类药物是否也增加溶解度和减少药物渗透？ 性现象？
潜溶剂（共溶剂）可以解决这个问题，用于研究这种现象。
为提高难溶性药物的溶解度，常采用两种或多种混合溶剂。 当混合溶剂中的溶剂达到一定比例时，药物的溶解度将达到最大值。 这种溶剂称为潜在溶剂。
潜在溶剂具有氢键供体和/或受体和小烃区，其中亲水性氢键基团保证与水的相容性，而疏水性烃区可以干扰水的氢键网络，通过破坏水的自缔合，潜溶剂降低了水排斥疏水性化合物的能力，从而增加了亲脂性药物的溶解度，载体与药物之间没有相互作用，形成结合态和非结合态的关系，溶解的药物都以单分子（离子）的状态分散在溶剂中。
但研究表明，助溶剂增加药物溶解度的同时药物渗透性也有下降趋势。
Riad 和 Beig 等人。 等采用动物肠道灌注实验分析了PEG 400对卡马西平肠道通透性的影响，发现随着PEG 400比例的增加，药物通透性呈降低趋势。
同样，Beig 等人比较了 20%、60% 和 100% PEG 400 对卡马西平溶解度和渗透性的影响。 结果发现，100% PEG 400增加溶解度的能力最强，20% PEG最弱，对药物渗透性的影响相反。
口服生物利用度从高到低的顺序为60% PEG 400 > 100% PEG 400 > 20% PEG 400，提示PEG 400提高口服生物利用度是药物溶解性和渗透性的综合作用。
米勒等。 研究了不同浓度的PEG 400和丙二醇对孕酮溶解度和大鼠肠道通透性的影响，将所有潜溶剂保持在等效的热力学活性水平，同类药物的表观溶解度仍有增加，渗透 同时，通过建立数学模型，试图说明BCS II药物在潜溶剂中的溶解度增加而渗透性降低的现象。
研究发现，与增加环糊精和表面活性剂载体的浓度会降低游离状态下溶解药物的量不同，增加共溶剂浓度会导致亲脂性药物的表观溶解度增加和表观膜/水分配系数降低根据药物跨膜渗透系数公式分析，药物跨膜渗透的热力学驱动力降低，从而降低药物的渗透性。
因此，通过分析BCS II类药物在环糊精、表面活性剂和助溶剂中的溶解度和渗透性，认为能够影响溶解药物游离含量或改变药物表观膜/水分配系数的制剂方法将不可避免地要改变BCS II类药物的渗透性，这一理论应用于体内时，必须结合体内复杂的环境进行综合判断。
4. 无定形固体分散体对药物溶解度-渗透性的影响
不同于前述的溶解度-渗透性内在关系，无定形固体分散体通过维持药物的过饱和状态来增加其溶解度，而药物渗透性降低较少。
药物在无定形固体分散体中的溶解度和渗透性之间的这种相关性可以通过上述药物跨膜渗透方程来解释。
1.药物在无定形固体分散体中的溶解度-渗透性相关性
文献发现，与对照组（结晶药物）相比，药物在无定形固体分散体中的过饱和度平均可以达到其特征溶解度的28.2倍，渗透性可以平均提高2.39倍。
采用喷雾干燥法制备了BCS II类药物硝苯地平的无定形固体分散体，该药物的过饱和度可达平衡溶解度的20倍。
通过研究硝苯地平在PAMPA和大鼠小肠单向灌注不同程度过饱和溶液中的渗透，发现溶解度的增加并没有降低药物的渗透性。 对黄体酮无定形固体分散体的研究也显示出相似的结果。
贝格等。 比较了HP-β-CD、PEG 400-浸没溶剂体系、表面活性剂SDS和PVP无定形固体分散体四种增溶方法对抗癌药物依托泊苷溶解度和渗透性的影响。 结果发现，使用环糊精、表面活性剂和助溶剂来增加药物的表观溶解度会导致药物的渗透性降低，而将药物制备为无定形固体分散体则不会。
由此可见，无定形固体分散体对药物溶解度-渗透性的影响不同于上述其他增加溶解度的方法，其机理可以用药物跨膜渗透系数方程来解释。
简而言之，药物的渗透性受药物膜/水分配系数的影响，而药物的膜/水分配系数又由药物的溶解度决定。 无定形固体分散体通过非平衡动力学增加药物溶解度。 , 对药物的膜/水分配系数没有影响。 因此，药物的渗透性是恒定的，与药物的过饱和度无关。
2、添加高分子辅料对无定形固体分散体的影响
固体分散体虽然能显着提高难溶性药物的溶解度，但易老化，即物理稳定性差是其应用的缺点之一。 近年来，许多研究在固体分散体中加入合适的聚合物，以帮助维持药物的无定形状态。
添加聚合物是否会影响无定形固体分散体固有的溶解度-渗透性？
范等。 将羟丙基甲基纤维素E5（HPMC E5）添加到用Eudragit 100制备的姜黄素无定形固体分散体中，发现HPMC E5可以抑制药物结晶并维持无定形状态，同时降低磷脂双分子层。 序，从而提高药物的渗透性。
然而溶解度公式，一些研究也表明，当使用类树枝状生物聚合物（DLB）制备无定形固体分散体时，由于聚合物与药物分子之间的分子相互作用，可以在水中形成稳定的药物-聚合物体系，通过影响药物释放和减少口服吸收。
Fülöp 等人。 通过添加不同类型的聚合物PEG 6000、月桂酸酯D-1216、棕榈酸酯P-1670和硬脂酸酯S-1670成功提高了BCS II类药物甲芬那酸的溶解度，但Caco-2细胞渗透转运实验表明，添加这些聚合物没有显着改变药物渗透性。
可见高分子辅料的加入使得非晶态固体分散体系复杂化。 此时需要根据药物的理化性质和添加的物质综合判断药物的溶解度和渗透性变化。 只有选择合适的高分子辅料，才能同时提高药物在无定形固体分散体中的溶解度和渗透性，才能更有效地改善口服吸收。
5. 其他过饱和给药系统
任何过饱和药物递送系统 (SDDS) 都可能具有无定形固体分散体的特性，可提高溶解度而不降低药物渗透性。 因此，SDDS制剂将作为提高口服吸收的有效手段。
无定形固体分散体 (44.9%) 在 SDDS 中研究最多，其次是过饱和脂质制剂 (22.2%)、纳米药物系统 (12.4%)、二氧化硅药物系统 (6.5%) 和其他 (11.3%)。
通过对前四种SDDS的Meta分析发现，与药物晶体相比，制剂的最大过饱和度通常可以达到药物比溶解度的26.7倍； 体外（包括人工膜、透析膜、Caco-2细胞和MDCK细胞模型实验）和体内实验数据（大鼠肠道灌注实验），SDDS可使药物的总通透性提高3.1倍。
其中，纳米给药系统的体外过饱和度和体内生物利用度（AUC和Cmax）增加最显着，Tmax降低最显着。
李等。 发现 BCS II 类药物醋酸甲地孕酮纳米乳在比格犬体内的口服生物利用度与其微晶悬浮液相比提高了 5 倍。
纳米药物体系最大的优点是粒径减小，可使药物的渗透性提高到原来的3.09倍，其产生过饱和的能力主要是由于纳米晶表面曲率的增加，晶体边缘比例的增加，以及边界扩散。 层的厚度减少，同时部分药物非晶化。
以上结果均表明，SDDS的过饱和特性可以同时提高药物的溶解度-渗透性，即在增加药物溶解度的同时，不会降低甚至增加药物的渗透性。
6. 转运蛋白对药物溶解度-渗透性的影响
BCS II类药物主要通过被动扩散进入细胞，而P-gp等外排转运蛋白参与亲脂性药物的胃肠道渗透过程，会极大地影响药物的渗透。
大量研究表明，药物过饱和和/或转运蛋白抑制会增加 BCS II 类药物在胃肠道中的渗透性。
利福昔明是利福霉素改性的抗生素衍生物，属于BCS IV类药物，具有低溶解度和低渗透性，广泛用于治疗胃肠道细菌感染。 除了受溶解度限制外，利福昔明渗透性还受 P-gp 介导的外排转运影响。
贝格等。 设计了一种具有高过饱和度的无定形利福昔明固体分散体。 当药物的过饱和水平为固有溶解度的100倍时，利福昔明的肠道通透性在大鼠体内保持不变； 当药物的过饱和度为固有溶解度的250倍时，药物的肠道通透性显着增加。 然而，药物对 PAMPA 的渗透性始终保持不变。
这表明当药物是 P-gp 的底物时，无定形固体分散体可以通过使外排转运蛋白 P-gp 饱和来增加药物渗透性。
贝格等。 发现维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）在体内可抑制p-糖蛋白（P-gp）的表达，减少药物外排，依托泊苷的溶解度随TPGS浓度的增加而增加，同时，存在于大鼠的肠道中。 灌注通透性也显着增加。
值得注意的是，通过添加抑制流出转运蛋白的聚合物，非 P-gp 底物的药物也获得了类似的结果。
Rivarsapon 是一种用于治疗静脉血栓栓塞的口服活性丝氨酸蛋白酶因子 Xa 抑制剂，被认为是 P-gp 的不饱和底物，极大地限制了其渗透性。
穆罕默德扎德等人。 研究了使用 Eudragit S100、Eudragit L100 和 Soluplus 制备 rivarspot 的无定形固体分散体。 结果表明，Soluplus制备的rivarspot无定形固体分散体的表观溶解度比rivarspot晶体高10倍。 次。
Caco-2转运实验表明，Eudragit S100制备的无定形固体分散体的流出率较利伐沙斑晶显着降低约66.7%，而Eudragit L100组无明显变化。
因此推测Eudragit S100具有降低P-gp表达，抑制P-gp底物外排过程，增强药物渗透性的作用。
Soluplus制备的无定形固体分散体流出率降低，但Soluplus不影响底物与P-gp的结合，也不改变细胞膜上P-gp的表达，说明Soluplus与P-gp有间接作用gp并改变细胞膜的流动性，达到对P-gp的抑制，从而提高药物在胃肠道的通透性。
综上所述，采用合适的赋形剂制备无定形固体分散体，可以增加药物的溶解度，抑制P-gp活性，从而提高药物口服吸收的生物利用度。
七、新的药物溶解性和渗透性评价方法
随着分析和微型化技术的发展，药物吸收筛选模型在药物研究中的应用发展迅速，从Caco-2细胞等生物膜转运细胞模型，到Ussing室扩散细胞和体内动物等体外吸收实验小肠单向灌注等实验。
目前已经建立了许多新的药物吸收评价模型，其优点是可以同时评价药物的溶解性和渗透性，便于筛选药物口服吸收的最佳处方。
方等。 提出了一种新的微透析-溶解/渗透（MD/P）系统[microdialysis-dissolution/permeation (MD/P) system]，其中微透析单元固定在溶出池中，仿生膜Permeapad®固定在溶出池中受体作为肠道吸收屏障。 该腔体可同时评价药物的溶出和渗透行为，具有对渗透过程干扰小、省时、取样时间准确等优点。
Ruponen 等人。 利用固定在特殊扩散池中的 PAMPA 同时测量药物在格列本脲与丝氨酸或精氨酸共晶体系中的溶出度和渗透性，建立了一种简单易用的无定形制剂筛选工具。
与细胞或组织的渗透实验不同，Berben 等人。 发明了一种高效经济的人工膜插入系统（artificial membrane insert system，AMI-system），结合溶出度实验初步评价制剂的口服吸收。
实验表明，AMI系统可以很好地预测三种难溶性药物的溶解度和渗透性，包括pH变化对混悬液中泊沙康唑吸收的影响； 肠道稀释对环糊精包合物中碘的影响曲康唑吸收的影响； 食物摄入对非诺贝特吸收的影响。
因此，合理选择新的药物吸收评价方法可以同时评价药物的溶解性和渗透性，有利于研究者筛选出口服吸收最佳的处方。
结语
提高BCSⅡ类药物的口服吸收对临床应用具有重要意义。
传统的处方设计主要着眼于提高药物的溶解度，而忽略了其对胃肠道渗透性的影响，从而削弱了处方策略对药物口服吸收的整体影响。
提高药物表观溶解度的不同策略，如环糊精包合物、表面活性剂载体、共溶剂、无定形固体分散体和其他过饱和药物递送系统，对渗透性有不同的影响。
药物形成环糊精包合物或被表面活性剂增溶。 由于游离态溶解药物在系统中的浓度降低，药物在胃肠道的渗透性降低； 助溶剂增加了水排斥疏水化合物的能力。 然而，药物膜/水分配系数的降低导致渗透性降低； 无定形固体分散体和其他过饱和给药系统可以有效提高药物的溶解度而不改变甚至增加其药物渗透性，但仍需要解决。 针对特定药物选择合适的辅料，控制过饱和度。
此外，外排转运蛋白（P-gp）在体内对胃肠道转运起着重要作用，药物过饱和和/或抑制转运蛋白可在利用新技术的同时增加BCS II类药物在胃肠道的渗透性可以更好地模拟药物在体内的溶出和渗透行为，筛选最佳口服吸收处方。
综上所述，制药工作者在设计处方时应认真考虑药物在不同剂型中溶解度和渗透性的影响，了解药物在不同制剂策略中溶出度和渗透性的相关性，结合体内复杂因素，更好地制定最佳处方改善口服吸收，提高处方设计的合理性和规范性。
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